1982年，Whitlock通过长期的研究工作建立了骨髓长期培养系统（LTBMC），为人们对B细胞前体细胞的增殖和分化进行深入的研究提供了可能。由于B细胞前体细胞的生长对于细胞基质有严格的依赖性，研究者们推测骨髓基质细胞可能分泌一种B细胞前体细胞的生长刺激因子；直到1988年，Namen等应用LTBMC获得一株SV40病毒转染的骨髓基质细胞株（bone marrow stromal cell line)IXN/A6，发现其能分泌一种前B细胞刺激因子，起初命名为淋巴细胞生长素（Lymphopoietin-1，LP-1），或小鼠前B细胞生长因子（Murine pre-B cell growth factor)，但后来业界将其统一命名为IL-7。
IL-7生物学作用
IL-7（白细胞介素-7）是一种在淋巴细胞分化、增殖和存活中起重要作用的细胞因子，也是IL-2超家族的成员之一。它由胸腺、骨髓和肠的基质上皮细胞分泌产生，并通过由IL-7rα/CD 127和普通γ链组成的受体异二聚体复合物（Il-7R）发出信号。
IL-7具有多种生物学活性，通过与Il-7R结合从而影响各种类型的细胞。其中IL-7R的γ链与IL-2、IL-4、IL-9、IL-15和IL-21等多种白介素的受体共享，并在各种细胞中表达[1]。随着后续研究工作的深入，研究者们发现IL-7在许多免疫细胞的发育和维持中起着不可或缺的作用。
NK细胞发挥作用
IL-7是NK细胞增殖和促进其分化成熟、发挥细胞毒性的重要调节因子，在体外培养中可以刺激NK细胞的增殖和活性，IL-7诱导培养的NK细胞在数量上与IL-2没有明显差异；IL-7或IL-7R的缺失可导致免疫细胞发育严重受损，尤其是B淋巴细胞。
IL-7介导的信号通路[1]
T细胞发挥作用
几乎所有T细胞亚群的维持和存活都需要IL-7的存在。Patel等曾报道了IL-7和前T细胞受体（pre-TCR）在成人T淋巴细胞从造血祖细胞中分化和成熟的过程中发挥着重要的作用[1]。IL-7通过调节T细胞内在的凋亡通路，从而影响着T细胞的存活。在T细胞激活且发挥功能后，IL-7Rα开始呈现表达缺失，不受TCR信号的负调节作用，其目的是避免过多活化T细胞存活，从而引起自身免疫性疾病的发生，具体机制为：外周IL-7R的表达依赖于Foxo1信号的刺激。TCR或IL-2信号通过PI3K-AKT信号通路负调控Foxo1，但是部分效应T细胞在执行完任务后，会变成记忆T细胞，长期存活于人体，在后续的发育中，有可能发生IL-7Rα的重新表达。
树突状细胞发挥作用
IL-7R在树突细胞和单核细胞上均表达，且似乎在多个造血谱系中起作用[2]。在桥接固有免疫和适应性免疫过程的树突细胞中，IL-7R对其起免疫调节作用，Jak-Stat和PI3K Akt 信号通路均通过IL-7与IL-7R的结合而被激活[3]。这些途径包括信号串扰、共有相互作用结构域、反馈环、整合的基因调节、多聚化及配体竞争等多个环节。IL-7信号传导的一些靶标，包括Bcl2和Pyk2，这将有助于细胞的存活。
多能干细胞发挥作用
IL-7对免疫细胞的活性发挥有着重要的作用。是一种对T、B、NK细胞的生长、存活及分化有重要作用的细胞因子。有小鼠基因敲除的相关研究表明，IL-7在淋巴细胞的生存中起着至关重要的作用，是一种对淋巴细胞分化、增殖、活化等过程维持平衡的重要刺激因子。El-Kassar等阐述了IL-7能一直对Notch-1信号通路（在多种细胞特化中起关键作用的信号途径）产生影响，并且影响胸腺组织中T-B淋巴细胞系的平衡[4]。IL-7和肝细胞生长因子（HGF）形成的异二聚体是前祖B细胞生长刺激因子，也能有效刺激多能干细胞（IPS）向淋巴系祖细胞分化。
IL-7的临床应用研究
在临床上，异常增高或不受控制的IL-7和IL-7R水平，会引起免疫病理学的改变，也是导致自身免疫性疾病发生的重要因素。目前已经发现IL-7与自身免疫性糖尿病，类风湿关节炎，强直性脊柱炎，炎症性肠炎病等有着紧密的关联。
在抗肿瘤方面，IL-7是增加细胞毒性CD8+T淋巴细胞的最有效的细胞因子，它对胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌和胶质母细胞瘤等肿瘤均有一定的抑制作用。然而，也有一些研究表明IL-7也可能有促肿瘤作用，尤其是在实体瘤方面。因此，现今关于IL-7在肿瘤发病机制中的作用是备受争议的。
最新研究（一）
今年，上海交通大学医学院附属瑞金医院/国家转化医学研究中心医学基因组学国家重点实验室团队在《Scientific Reports》期刊上发表了文章“Transgenic expression of IL-7 regulates CAR-T cell metabolism and enhances in vivo persistence against tumor cells”[5]，该项研究工作表明：IL-7将CAR-T细胞维持在分化程度较低的T细胞状态，调节不同的代谢活动，防止CAR-T细胞耗竭，这可能是CAR-T细胞长达数年维持其代谢适应性和抗肿瘤反应的关键。
最新研究（二）
2021年3月，《Science Signaling》期刊上发表了土耳其比尔肯大学Caglar Cekic等人的研究结论[6]，他们发现IL-7通过阻断腺苷通路的免疫抑制效应保护CD8 +T细胞，促进其对肿瘤细胞的持续性杀伤。
最新研究（三）
2021年，一篇以“IL-7 coupled with IL-12 increases intratumoral T cell clonality, leading to complete regression of nonimmunogenic tumors”为题的科研工作发表在《Cancer Immunology ,Immunotherapy 》期刊上发表[7]。该项研究结果表明，IL-7和IL-12的瘤内双表达与IL-12单独表达相比，增加了免疫原性差的肿瘤中CD8+ T细胞的浸润。IL-7与IL-12结合后，尽管T细胞被活化，但并没有增加CD8+ T细胞耗竭的比例，因此研究者认为IL-7有助于维持T细胞在肿瘤微环境中的状态。
讨论：一些科研工作的结果表明，IL-7还可以促进干细胞移植和肿瘤患者化疗后的免疫重建。然而，目前呈现在临床治疗的根本现状是IL-7带来的免疫学效应能否转化为降低患者死亡率和发病率的关键，尚不明朗！这也是目前IL-7在临床应用领域面临的最大障碍和挑战。在不久的将来，希望能在千万科研工作者的努力下，IL-7在免疫细胞治疗领域可以真正惠及患者，给予肿瘤患者的康复带来新的曙光！
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增殖活性EC50为1.716ng/ml。
参考文献：
[1]Patel ES,Okada S,Hachey K,et al.Ragulation of in vitro human T cell development through interleukin-7 deprivation and anti-CD3 stimulation.BMC Immunol,2012,13(1):46.
[2]Barata, Durum and Seddon, Flip the coin: IL-7 and IL-7R in health and disease. Nature Immunology, 2019.
[3]Juan Huang,Zhiyao Long,Renyong Jia,et al,The broad immunomodulatory effects of IL-7 and its application in vaccines. Immunology,doi: 10.3389,2021.680442.
[4]El-Kassar N,Flomerfelt FA,Choudhury B,et al.High levels of IL-7 cause dysregulation of thymocyte development.Int Immunol,2012,24(10):661-671.
[5]Li, L., Li, Q., Yan, ZX. et al. Transgenic expression of IL-7 regulates CAR-T cell metabolism and enhances in vivo persistence against tumor cells. Sci Rep 12, 12506 (2022).
[6]Altay Koyas,Suat Tucer,et,al. Interleukin-7 protects CD8+ T cells from adenosine-mediated immunosuppression.DOI:10.1126/scisignal.abb1269.
[7]Tasaki, M., Yamashita, M., Arai, Y. et al. IL-7 coupled with IL-12 increases intratumoral T cell clonality, leading to complete regression of non-immunogenic tumors. Cancer Immunol Immunother(2021).
关于同立海源
北京同立海源生物科技有限公司，成立十余年专注细胞和基因治疗（CGT）上游GMP级原料试剂研发，致力于为生命科学提供可靠的产品与服务。产品涉及真核重组蛋白、细胞分选试剂、无血清培养基、细胞培养试剂盒、工具酶。为细胞和基因治疗、mRNA开发、抗体药物开发、细胞储存等生物制药和IVD领域提供核心原料试剂与服务。
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