这篇文章的通讯作者是中央研究院基因组研究中心李宗璘博士，研究组主要研究方向是天然产物化学，特别是对于天然产物生合成路径的阐释及运用基因工程来发展更具生理效能的药物，除此之外研究组也参与探讨微生物致病性的群体研究，目前研究重点是针对一株对台湾公共卫生造成潜在威胁的克雷伯氏菌—K1 (Klebsiella Pneumoniae K1)展开研究。文章的第一作者是台湾大学生化科学研究所博士生刘祐祯。这一研究获得了中央研究院基因组研究中心，行政院国家科学委员会与国家同步辐射中心共同支持。
耐药性问题近年来已经越来越引起了公众的关注，尤其是超级细菌的出现，更加令细菌耐药性这一领域倍受注目。目前由于滥用和错用抗生素导致的药物耐药性已经成为一个严重的公共卫生威胁，据报道耐药性在欧盟每年导致大约2.5万人死亡。除了控制药物滥用以外，要摆脱目前的困境的另外一个途径就是发展新型抗生素，但是由于细菌的耐药性越来越强，要找到新的糖肽也越来越难，因此发展新型抗生素并不容易。
在这篇文章中，研究人员则绕开了这一难题，主要针对改进现有抗生素进行研究。他们利用调控酶的作用，提高了目前医学界常用的抗生素：万古霉素（Vancomycin）和替考拉宁（Teicoplanin）对抗病菌的效果。
这两种抗生素被医学界视为最后防线，这两种药物具有极强的杀菌力，然而也会杀死人体细胞，产生副作用。研究人员以天然产物抗生素A40926作为研究对象，利用其化学特性，阻止了正常酶作用，研发出来数种新的化合物。研究人员将这些化合物与Vancomycin和Teicoplanin，通过测试5种细菌株(包括已经产生抗药性的菌株)做体外实验比较。结果显示，其中一种化合物具有百倍以上的杀菌效果。小鼠实验也显示治疗效果远超过现有的抗生素。
这项研究是针对糖肽抗生素生合成进行的研究，研究人员利用X光蛋白结晶学与生物化学的方法，解析出参与抗生素A40926生合成酶Dbv29的蛋白质结构，以及其催化作用机制。研究发现Dbv29为hexose oxidase，可将抗生素teicoplanin上的n-acyl glucosamine氧化成为n-acyl glucuronic acid，在通过酪氨酸(tyrosine)活性基团Y165/Y473结合辅酶(cofactor) FAD (flavin adenine dinucleotide)来进行催化反应。
研究人员在Dbv29与teicoplanin复合物的蛋白晶体结构中发现了teicoplanin的双醇中间产物(diol intermediate)，根据这个发现，研究人员决定利用“醛”活泼性质的特性，在这个中间产物加上其它的化学成份，进而利用酶反应及还原性氨化反应(reductive amination)的方法产生各种不同结构的teicoplanin衍生物。在MIC (minimum inhibition concentration)抑菌测试中发现，部分的衍生物对于具有抗药性的肠球菌VRE (vancomycin-resistant enterococci)比抗生素vancomycin与teicoplanin表现出更好的抑菌效果。
这一研究有助于科学家们了解抗生素的作用机理，也将对于未来发展新型药物提供了重要资料。
原文摘要：
Interception of teicoplanin oxidation intermediates yields new antimicrobial scaffolds
In the search for new efficacious antibiotics, biosynthetic engineering offers attractive opportunities to introduce minor alterations to antibiotic structures that may overcome resistance. Dbv29, a flavin-containing oxidase, catalyzes the four-electron oxidation of a vancomycin-like glycopeptide to yield A40926. Structural and biochemical examination of Dbv29 now provides insights into residues that govern flavinylation and activity, protein conformation and reaction mechanism. In particular, the serendipitous discovery of a reaction intermediate in the crystal structure led us to identify an unexpected opportunity to intercept the normal enzyme mechanism at two different points to create new teicoplanin analogs. Using this method, we synthesized families of antibiotic analogs with amidated and aminated lipid chains, some of which showed marked potency and efficacy against multidrug resistant pathogens. This method offers a new strategy for the development of chemical diversity to combat antibacterial resistance.
来源：生物通